NEJM：2 个指标，预测CAR-T疗效和患者生存期 | 白泽专栏

在35岁以下人群中，有一种癌症堪称人类杀手——那就是急性淋巴细胞白血病，发病率和致死率都居首位。而在这一癌种之中，则以B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)最为常见。成人复发或难治性B细胞ALL患者预后很差，标准化疗的完全缓解率仅为18-45%，中位生存期也只有3-9个月。

虽然博纳吐单抗和依托珠单抗治疗（目前比较好的治疗方法）相比化疗虽然缓解率有了提高，但患者的中位生存期仅为7.7个月。

然而这一局面已经被嵌合抗原受体T细胞疗法（简称CAR-T疗法）打破。最新研究数据显示，CD19 CAR-T疗法治疗儿童或成人复发性B细胞ALL的缓解率高达70%-90%。当然这是短期的数据，那么CAR-T治疗ALL患者的长期生存情况呢？再进一步，有哪些临床因素可以判断CAR-T是否适用于患者呢？

最近，在《NEJM》上发表的一篇文章，通过随访53例CAR-T治疗成人ALL的情况，进行了长期生存期的评估。并由此分析出影响CAR-T疗效和患者生存期的2个重要指标。

DOI: 10.1056/NEJMoa1709919

此前接受的治疗并不影响缓解率，疗效与CAR-T扩散峰值有关

对于目前患者而言，CAR-T并不是作为一线的治疗手段来使用，因此在本次入组的53例患者在接受CAR-T治疗之前都接受过各种疗法。而在这其中，有68%的患者是在最后才接受CAR-T治疗（3线之外的治疗方法）。但是即使如此，在本次治疗中，依旧有83%的患者（44例）达到了完全缓解患者的治疗效果。

而通过对其中48例患者的骨髓样本进行微小残留病变（MRD）样本进行检测室，发现有67%的MRD阴性患者症状完全缓解。

那么CAR-T疗法的疗效到底和什么有关系呢？

经分析，ALL患者的完全缓解率与是否接受过骨髓移植手术、之前接受其他治疗的次数、化疗的情况、患者的年龄以及CAR-T细胞的回输量均没有显著的统计学意义，也表明CAR-T疗法的疗效和这些并没有什么关联。而通过进一步的数据发现：MRD阴性患者的完全缓解率与CAR-T细胞扩散峰值密切相关——峰值越高，那么患者的完全缓解率就越高。

图1 治疗后缓解情况分析

疾病负担越高，不良反应越大

提起CAR-T疗法，我们避不过的一个话题就是治疗的副作用。其实CAR-T疗法在此前就已经进行过研究，但是因为其强大的免疫反应导致患者在治疗过程中死亡，从而被FDA叫停。而诺华的CAR-T产品通过审批的时候，FDA也通过了应对CAR-T副作用的药物，由此可见CAR-T的副作用是急需我们解决和完善的问题。

而接受CAR-T治疗的患者最常见的不良反应有两个：第一个是细胞因子释放综合征，第二个则是神经毒性反应。在CAR-T治疗过程中，可能出现一类特殊的临床综合症，这种综合症的发生，常表现有发热，低血压，缺氧，以及出现与血清中某些细胞因子水平显著升高有关的神经系统症状。上述一系列临床表现和实验室检查点改变被称为细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome， CRS）。目前CRS的发生机制需要我们进一步的研究，而神经系统不良反应的主要症状包括头脑不清、定向障碍、失语症、脑病和癫痫。

那么不良反应和什么有关系呢？我们先来看看治疗患者出现不良反应的具体数据：

值得我们警惕的是：有1例患者在治疗第5天时，死于严重细胞因子释放综合征和多器官衰竭。

那么不良反应到底和什么有关呢？研究通过数据分析发现：不良反应与之前是否接受或接受的何种治疗无关，但与患者年龄有关（但未达到统计学意义）。

而通过进一步的研究发现：与疾病负担低的患者（骨髓原始细胞<5%）相比，疾病负担高的患者（骨髓原始细胞≥5%或髓外疾病）发生严重级别细胞因子释放综合征和神经毒性反应的概率更高。

与此同时，3级或4级神经毒性反应的患者中CAR-T细胞扩散峰值显著高于2级或以下的神经毒性反应患者。

图2 19-28z T细胞回输后细胞因子释放综合征与神经毒性反应图中数据显示：疾病负担高的患者中41%发生了严重的细胞因子释放综合征，而疾病负担低患者仅有5%。疾病负担高的患者发生神经毒性反应的比例是59%，而疾病负担低的患者为14%

使用CAR-T疗法，阴性MRD患者完全缓解后生存期更长

白血病体内微小残留病变(MRD)是指患者虽然临床上病情达到完全缓解，但是体内依旧存在微量凭形态学方法无法检测的白血病细胞残留，MRD是白血病复发的主要根源。

本次研究中，总体人群的中位随访期为29个月，中位无事件生存期为6.1个月，中位总生存期为12.9个月。与阳性MRD得到完全缓解的21例患者或对CAR-T细胞回输无响应的患者相比，阴性MRD得到完全缓解的32位患者的无事件生存期和总生存期显著更长。

图3 无事件生存期与总生存期对比

疾病负担低的患者生存期更长

尽管疾病负担低的患者总体CAR-T细胞体内扩增水平更低，但无事件生存期和总生存期却比疾病负担高的患者显著更长。

图4 疾病负担与生存期

疾病负担低的患者中位无事件生存期为10.6个月，而疾病负担高的患者为5.3个月。 疾病负担低的患者中位总生存期为20.1个月，而疾病负担高患者为12.4个月。

通过对CAR-T患者的长期随访结果来看:CAR-T细胞体内扩增峰值是患者响应治疗和是否发生毒性反应的最好预测指标;而预测缓解期和生存期的有效指标则是患者在接受CAR-T治疗前的疾病负担。

而通过这项长期随访研究，研究者还发现了一个有趣的现象：即患者体内存在的CAR-T细胞的时间在数据上和生存期并没有明显的关联，这意味着CAR-T的的长久疗效可能并不是靠回输的CAR-T细胞来维持。这是CAR-T治疗的一个重要提示。

相信随着CAR-T技术的不断发展，我们会看到更多的CAR-T疗法治愈患者的案例。

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参考文献：

Park J H, Rivière I, Gonen M, et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(5):449.